Llega el ‘caballo de Troya’ de ARN: una gran promesa contra miles de enfermedades raras

Como muy bien mostraba 'Érase una vez... el cuerpo humano', aquella serie francesa de dibujos animados, la síntesis de proteínas dentro de nuestras células se asemeja mucho a una línea de ensamblaje industrial: normalmente precisa, pero basta un simple error en el ADN para detener la producción en seco. Es lo que ocurre con las llamadas «mutaciones sin sentido» o 'nonsense mutations', fallos genéticos que introducen una señal de parada prematura durante la síntesis de proteínas. La célula lee la instrucción antes de tiempo, interrumpe el proceso y el resultado es una proteína incompleta, inservible o directamente inexistente. Este «freno de mano» molecular está detrás del 11% de las patologías hereditarias . Puede parecer un porcentaje modesto, pero afecta a miles de enfermedades que hasta ahora no tienen cura: desde formas agresivas de fibrosis quística hasta distrofias musculares y ciertos cánceres. Ahora, un equipo de científicos de la Universidad de Toronto parece haber encontrado la clave para desactivar estas mutaciones. En un trabajo publicado en la revista ' Science ', los investigadores han rediseñado el ARN de transferencia (ARNt), la molécula encargada de traducir el código genético en aminoácidos , para que ignore estas órdenes de parada erróneas y complete la fabricación de la proteína completa.La gran ventaja de este enfoque no es solo su eficacia, sino su versatilidad. «Hay tantos tipos de mutaciones causantes de enfermedades, muchas de las cuales afectan solo a un pequeño número de personas, que desarrollar una terapia génica independiente para cada mutación individual es extremadamente difícil », explica Bowen Li, profesor de la Facultad de Farmacia de la universidad canadiense e investigador principal del estudio. «Con las terapias basadas en ARNt, nuestro objetivo es desarrollar un abordaje común que pueda aplicarse a la misma mutación en muchos genes y patologías diferentes, incluidas enfermedades raras que actualmente no tienen opciones de tratamiento».Inspirado en la propia naturalezaEl reto para conseguir que una molécula artificial funcione en el complejo entorno celular no era sencillo. Para superarlo, el laboratorio recurrió a la química biológica. Los investigadores observaron que el ARNt natural posee etiquetas químicas específicas que le otorgan estabilidad y precisión. Al añadir una de estas modificaciones químicas clave a la molécula sintética, lograron que fuera sustancialmente más activa y duradera en el tiempo.«Nuestro objetivo es desarrollar un abordaje común que pueda aplicarse en muchas enfermedades diferentes» Bowen Li Universidad de Toronto«Utilizamos a la propia naturaleza como guía de diseño», apunta Haissi Cui, profesora de Química en la misma institución y codirectora del hallazgo. «Comprobamos que añadir una modificación concreta hacía que el tRNA modificado no solo funcionara mejor, sino que permaneciera activo durante más tiempo . Es el resultado directo de lo que ocurre cuando la química y la biología del ARN unen sus fuerzas».Cómo llevarlo al órgano deseadoModificar la molécula sobre la placa de Petri era solo la mitad de la ecuación. El verdadero problema a resolver con las terapias de ARN radica en la entrega: cómo transportar una carga tan frágil e inestable hasta el interior de las células enfermas sin que el organismo la destruya por el camino.«Por muy potente que sea un tRNA en el laboratorio, si no consigues entregarlo adecuadamente jamás se convertirá en un medicamento» Lingan Chen Universidad de TorontoPara solucionar este desafío, el equipo desarrolló una versión a medida de las nanopartículas lipídicas, similares a las «burbujas de grasa» que sirvieron de vehículo para las vacunas contra la covid-19. Sin embargo, el tamaño y la estructura del ARNt exigían una arquitectura completamente renovada. «Por muy potente que sea un ARNt en el laboratorio, si no consigues entregarlo adecuadamente jamás se convertirá en un medicamento», señala Jingan Chen, investigador en el laboratorio de Li y coautor del trabajo. «Este sistema de transporte adaptado específicamente a la carga es uno de los mayores avances del estudio».Oportunidad contra la fibrosis quísticaLos científicos pusieron a prueba la plataforma en modelos preclínicos de fibrosis quística. Esta enfermedad genética impide el transporte adecuado de sal y agua a través de las membranas celulares, lo que provoca la acumulación de un moco espeso y pegajoso que colapsa los pulmones y el sistema digestivo. Aunque en los últimos años la aparición de fármacos modulares como Trikafta (comercializado en Europa como Kaftrio) ha revolucionado el pronóstico de los pacientes, estos medicamentos necesitan que exista una proteína previa sobre la que actuar. Para el 10% de los enfermos cuya patología se debe a una mutación sin sentido, el fármaco es inútil porque la proteína jamás llega a construirse.En el laboratorio, al aplicar el ARNt sintético a células pulmonares humanas con estas mutaciones, la proteína recortada no solo volvió a fabricarse a tamaño completo, sino que recuperó su función normal y permaneció estable durante más de 40 días.El hito más prometedor se logró al trabajar con miniórganos de laboratorio cultivados a partir de un paciente complejoEl hito más prometedor se logró al trabajar con organoides —miniórganos de laboratorio cultivados a partir de tejidos reales— derivados de un paciente con un perfil genético complejo e insensible a los tratamientos actuales. Cuando se aplicó la terapia de ARN combinada con el fármaco comercial, las células respondieron: el ARNt restauró la producción de la proteína defectuosa y le dio al medicamento estándar la materia prima que necesitaba para hacer mejor su trabajo.Con la vista puesta en la clínica, los investigadores ya prueban si estas nanopartículas sobreviven al ser transformadas en forma nebulizada, con la idea de que, en el futuro, los pacientes puedan recibir el tratamiento directamente en los pulmones, con inhaladores y desde su propio domicilio.